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Since 2005, with these 3 rare diseases national strategies, France tends to build his rare diseases care politic. Their goal is to support the apparition of new technologies for the next generation sequencing, particularly in adult neurogenetics diseases. In this study, we analyzed a cohort of 73 WES realized between January 2016 and June 2021 in the national neurogenetics center of the university hospital of Angers. The general diagnostic yield is 42,47%. The yield for syndromic epilepsy is 40%, for peripherical neuropathy is 40%, for dystonia is 40%, for leukodystrophy is 16,67%, for neurodegenerative diseases before 55 yo is 50%, for hereditary ataxias is 41,38%, for spastic paraparesis is 75%, for neurosensorial diseases is 25% and for myopathy is 100% (1 only patient). The yield of trio WES (47,83%) was much higher (p=0,008) than the simplex WES (15,38%). Segregation strategies are enabled to conclude in high rate specifically for biallelic pathogenic variations (p=0,03). The length of the entire WES procedure can be very long, with an average of 588,42 days. However, there is an important heterogenicity, with a minimal length of 151 days. The neurogeneticist practitioner in anadult neurology unit can reduce this length of 64,66% (p=6.179e-8). Trio WES in adult neurogenetics diseases, associated to a dedicated neurogenetic practice, is an effective diagnostic strategy. He has a complementary role with the very high debit sequencing strategy recently developed in France with the national genomic care plan 2025. Together, we hope that they will reduce the diagnostic delay and succeed the entering for the adult neurogenetics diseases in the precision medicine area, to the gaze of the actual context of emerging genic therapies. ; Depuis 2005, et par ces 3 plans nationaux maladies rares la France a cherché à structurer le domaine des maladies rares. Ils ont soutenu et accompagné l'émergence des nouvelles technologies de séquençage à haut débit y compris dans le champ des maladies neurogénétiques adultes. Dans ce travail il a été analysé une cohorte de 73 propositus qui ont eu une WES entre janvier 2016 et juin 2021 dans le centre de référence maladies rares neurogénétiques du CHU d'Angers. Le rendement diagnostic du WES y est de 42,47%. Le rendement diagnostique pour l'épilepsie syndromique y est de 40%, pour les neuropathies périphériques de 40%, pour les dystonies et mouvements anormaux de 40%, pour les leucodystrophies de 16,67%, pour les maladies neurodégénératives avant 55 ans de 50%, pour les ataxies spinocérébelleuses de 41,38%, pour les paraparésies spastiques de 75%, pour les atteintes neurosensorielles de 25%, et pour les myopathies de 100% (1 seul patient). L'approche par WES en trio (47,83%) est bien supérieure (p=0.008) en termes de rendement diagnostique par rapport à l'approche simplex (15,38%). La ségrégation permet une meilleure interprétation des variants en particulier à mécanisme biallélique (p=0,03). La durée de la procédure peut être très longue, avec une durée globale de 588,42 jours en moyenne. Il existe néanmoins une très grande hétérogénéité de cette durée, avec un minimum de 151 jours. La présence d'un neurogénéticien dans un service de neurologie adulte a permis de réduire de 64,66% cette durée (p=6.179e-8). Le WES en trio en neurogénétique adulte associé à une activité de neurogénétique dédiée est donc un bon outil diagnostic qui a toute sa place au côté du séquençage très haut débit mis en place par le plan France médecine génomique 2025. Ensemble, ils vont permettre de réduire l'errance diagnostique et de faire prendre à la neurogénétique adulte un tournant réussi vers la médecine personnalisée, dans un contexte d'émergence des thérapies géniques dans ce domaine.

Since 2005, with these 3 rare diseases national strategies, France tends to build his rare diseases care politic. Their goal is to support the apparition of new technologies for the next generation sequencing, particularly in adult neurogenetics diseases. In this study, we analyzed a cohort of 73 WES realized between January 2016 and June 2021 in the national neurogenetics center of the university hospital of Angers. The general diagnostic yield is 42,47%. The yield for syndromic epilepsy is 40%, for peripherical neuropathy is 40%, for dystonia is 40%, for leukodystrophy is 16,67%, for neurodegenerative diseases before 55 yo is 50%, for hereditary ataxias is 41,38%, for spastic paraparesis is 75%, for neurosensorial diseases is 25% and for myopathy is 100% (1 only patient). The yield of trio WES (47,83%) was much higher (p=0,008) than the simplex WES (15,38%). Segregation strategies are enabled to conclude in high rate specifically for biallelic pathogenic variations (p=0,03). The length of the entire WES procedure can be very long, with an average of 588,42 days. However, there is an important heterogenicity, with a minimal length of 151 days. The neurogeneticist practitioner in anadult neurology unit can reduce this length of 64,66% (p=6.179e-8). Trio WES in adult neurogenetics diseases, associated to a dedicated neurogenetic practice, is an effective diagnostic strategy. He has a complementary role with the very high debit sequencing strategy recently developed in France with the national genomic care plan 2025. Together, we hope that they will reduce the diagnostic delay and succeed the entering for the adult neurogenetics diseases in the precision medicine area, to the gaze of the actual context of emerging genic therapies. ; Depuis 2005, et par ces 3 plans nationaux maladies rares la France a cherché à structurer le domaine des maladies rares. Ils ont soutenu et accompagné l'émergence des nouvelles technologies de séquençage à haut débit y compris dans le champ des maladies neurogénétiques adultes. Dans ce travail il a été analysé une cohorte de 73 propositus qui ont eu une WES entre janvier 2016 et juin 2021 dans le centre de référence maladies rares neurogénétiques du CHU d'Angers. Le rendement diagnostic du WES y est de 42,47%. Le rendement diagnostique pour l'épilepsie syndromique y est de 40%, pour les neuropathies périphériques de 40%, pour les dystonies et mouvements anormaux de 40%, pour les leucodystrophies de 16,67%, pour les maladies neurodégénératives avant 55 ans de 50%, pour les ataxies spinocérébelleuses de 41,38%, pour les paraparésies spastiques de 75%, pour les atteintes neurosensorielles de 25%, et pour les myopathies de 100% (1 seul patient). L'approche par WES en trio (47,83%) est bien supérieure (p=0.008) en termes de rendement diagnostique par rapport à l'approche simplex (15,38%). La ségrégation permet une meilleure interprétation des variants en particulier à mécanisme biallélique (p=0,03). La durée de la procédure peut être très longue, avec une durée globale de 588,42 jours en moyenne. Il existe néanmoins une très grande hétérogénéité de cette durée, avec un minimum de 151 jours. La présence d'un neurogénéticien dans un service de neurologie adulte a permis de réduire de 64,66% cette durée (p=6.179e-8). Le WES en trio en neurogénétique adulte associé à une activité de neurogénétique dédiée est donc un bon outil diagnostic qui a toute sa place au côté du séquençage très haut débit mis en place par le plan France médecine génomique 2025. Ensemble, ils vont permettre de réduire l'errance diagnostique et de faire prendre à la neurogénétique adulte un tournant réussi vers la médecine personnalisée, dans un contexte d'émergence des thérapies géniques dans ce domaine.

AbstractThis note reflects on my collaborations with Nick Martin and the GenEpi group over the past 20 years. Over the past two decades, our work together has focused on gene mapping and understanding the genetic architecture of a wide range of traits with particular foci on migraine and common baldness. Our migraine research has included latent class and twin analyses cumulating in genome-wide association analyses which had identified 44 (34 new) risk variants for migraine. Leveraging these results through polygenic risk score analyses identified subgroups of patients likely to respond to triptans (an acute migraine drug), providing the first step toward precision medicine in migraine [Kogelman et al. (2019) Neurology Genetics, 5, e364].

International audience ; Prediction is an essential dimension of the clinical uses of genetics. Frequent discourses falling under the regime of techno-scientific promises tend to overestimate its capacities. By successively exploring the genetics of rare diseases and oncogenetics, in which genetic prediction is practiced for a long time, we argue that the image of genomic technologies as producers of reliable predictions is not the consequence of these sole technoscientific and commercial promises. It also results from a significant amount of constant but not very visible labour from the professionals, in order to regulate the uses of genetic prediction. This labour results in the minimizing the perception of uncertainty by external circles. In a context of strong (commercial) pressure to extend the uses of genetic tests, this situation raises important political questions. ; La prédiction est une dimension importante des usages cliniques de la génétique. Ses capacités en la matière sont fréquemment surestimées, dans certains discours relevant d'un régime de promesses technoscientifiques. En considérant successivement la génétique des maladies rares et l'oncogénétique, dans lesquelles la prédiction génétique est pratiquée de longue date, nous soutenons que l'image des technologies génomiques comme productrices de prédictions fiables n'est pas uniquement la conséquence de ces promesses technoscientifiques et commerciales. Elle résulte également d'un travail important de la part des professionnels, constant mais peu visible, pour réguler les usages de la prédiction génétique. Ledit travail a pour conséquence de minimiser l'incertitude perceptible par les cercles extérieurs. Dans un contexte de forte pression (notamment commerciale) à l'extension des usages des tests, une telle situation pose d'importantes questions politiques.

International audience ; Prediction is an essential dimension of the clinical uses of genetics. Frequent discourses falling under the regime of techno-scientific promises tend to overestimate its capacities. By successively exploring the genetics of rare diseases and oncogenetics, in which genetic prediction is practiced for a long time, we argue that the image of genomic technologies as producers of reliable predictions is not the consequence of these sole technoscientific and commercial promises. It also results from a significant amount of constant but not very visible labour from the professionals, in order to regulate the uses of genetic prediction. This labour results in the minimizing the perception of uncertainty by external circles. In a context of strong (commercial) pressure to extend the uses of genetic tests, this situation raises important political questions. ; La prédiction est une dimension importante des usages cliniques de la génétique. Ses capacités en la matière sont fréquemment surestimées, dans certains discours relevant d'un régime de promesses technoscientifiques. En considérant successivement la génétique des maladies rares et l'oncogénétique, dans lesquelles la prédiction génétique est pratiquée de longue date, nous soutenons que l'image des technologies génomiques comme productrices de prédictions fiables n'est pas uniquement la conséquence de ces promesses technoscientifiques et commerciales. Elle résulte également d'un travail important de la part des professionnels, constant mais peu visible, pour réguler les usages de la prédiction génétique. Ledit travail a pour conséquence de minimiser l'incertitude perceptible par les cercles extérieurs. Dans un contexte de forte pression (notamment commerciale) à l'extension des usages des tests, une telle situation pose d'importantes questions politiques.