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Seppur limitato dalla crisi economica, l'interesse per programmi di Ricerca amp; Sviluppo da parte di strutture del Servizio Sanitario Nazionale, Regioni e Università è crescente. Va anche in questa direzione parte della riforma universitaria che vuole promuovere la ricerca, puntando sulla valutazione delle performance di ricerca degli atenei. In questo contesto abbiamo sviluppato una revisione sistematica con l'obiettivo di descrivere i modelli teorici, la metodologia e gli approcci empirici alla valutazione delle ricadute della ricerca biomedica e sanitaria e di identificare le principali dimensioni e indicatori d'impatto. Sono state analizzate le iniziative condotte a livello internazionale e italiano riportate in 4 revisioni sistematiche e 14 studi primari. I modelli teorici sono numerosi e la metodologia di ricerca utilizzata comprende analisi bibliometrica e citazionale, economica e case studies disegnati ad hoc. Il modello "payback" emerge come quello maggiormente completo e convincente e comprende cinque dimensioni d'impatto: a) avanzamento delle conoscenze, b) sviluppo delle conoscenze e delle infrastrutture, c) influenza a livello decisionale, d) miglioramento della salute pubblica, e) benefici economico-sociali. Per ogni dimensione sono stati analizzati i set di possibili indicatori mettendone in luce i pro e contro. Lo studio dell'impatto della ricerca bio-medica è un ambito piuttosto "giovane" e disomogeneo. È possibile però rilevare dei modelli più maturi di altri. Questi modelli possono essere utili nel supportare scelte strategiche e politiche per individuare gli approcci di ricerca consolidati e strutturati, garantendo una loro valorizzazione, e affiancando a questi approcci tematiche emergenti che possano garantire un ritorno nel medio-lungo periodo.

Introduzione. Nel 2004 tutte le riviste del International Committee of Medical Journal Editors hanno concordato di adottare una politica di registrazione dei trial come parziale soluzione al problema del publication bias. Molte agenzie governative (UK DOH, CIHR, AIFA, ecc) hanno favorito lo sviluppo di registri di protocolli di trial clinici e li supportano finanziariamente. Malgrado questo interesse poco si sa riguardo al tipo ed alla completezza delle informazioni contenute nei registri dei trial. I nostri obiettivi sono: i) determinare il tipo di informazioni contenute nei registri dei protocolli dei trial; ii) valutare la qualità delle informazioni; iii) confrontare i registri per informazioni contenute e iv) identificare una struttura ottimale dei dati. Materiali e metodi. Nel 2005 abbiamo effettuato uno studio che prevedeva il campionamento randomizzato di protocolli di trial da tre registri internazionali, ClinicalTrials. gov, NCI's PDQ Database e ISRCTN Register. Sono stati inclusi tutti i trial senza esclusioni relativamente a malattia, condizione medica o problematica del servizio sanitario, stato di avanzamento del trial, disegno di studio. I protocolli sono stati valutati attraverso una checklist di 30 item desiderabili raggruppati in 5 categorie: informazioni identificative, dettagli clinici, finanziamento, informazioni per contattare gli investigatori e form di raccolta dati. Risultati. È stato effettuato un pilota su 45 record (15 da ogni registro). La qualità delle informazioni contenute era generalmente bassa (mediana: 16 item presenti; range: 10-22 per record)e variava considerevolmente tra registri. ClinicalTrial.gov (mediana 17) e NCIPDQ (mediana 18) contenevano più informazioni rispetto a ISRTCN (mediana 13) (ClinicalTrial.gov vs. NCIPDQ p=0. 79; ClinicalTrial.gov vs. ISRTCN p<0. 001; NCIPDQ vs. ISRTCN p<0. 001). In particolare i record erano poveri di informazioni riguardanti i dettagli clinici (item: outcome primario; date di inizio e termine dell'arruolamento) e informazioni di contatto (item: indirizzo completo; fax). Nessuno dei protocolli forniva copie dei form di raccolta dati. Al momento è in corso l'analisi di 600 nuovi record campionati casualmente dalle seguenti 5 tipologie di registri: internazionali, industria farmaceutica, nazionali (tra cui l'Osservatorio Nazionale per la Sperimentazione sui Medicinali), di specialità e di singole istituzioni. Conclusioni. Malgrado i criteri di desiderabilità inclusi nella checklist non fossero particolarmente stringenti, i risultati preliminari mostrano una considerevole variabilità nel tipo di dati disponibili nei registri dei protocolli dei trial e una qualità delle informazioni non soddisfacente. I risultati suggeriscono che vi sia la necessità di aumentare la standardizzazione del tipo di dati raccolti per migliorare un informazione che costituisce un bene pubblico essenziale.

OBIETTIVI: I farmaci biotech, prodotti attraverso la biologia molecolare, costituiscono una grande innovazione in oncologia. Il loro alto costo può tuttavia rappresentare una criticità per la sostenibilità del servizio sanitario nazionale ed è pertanto rilevante valutarne con attenzione i benefici ed i rischi, per giustificarne l'utilizzo e definirne appropriatezza prescrittiva ed implicazioni di politica sanitaria. Attraverso la tecnica della revisione sistematica della letteratura e della meta-analisi abbiamo analizzato l'efficacia, la sicurezza e l'appropriatezza del Trastuzumab, importante farmaco biotech per la terapia del tumore della mammella. MATERIALI: Sono stati analizzati tutti gli studi randomizzati controllati (RCT) che hanno valutato l'efficacia e la sicurezza del Trastuzumab da solo o in associazione versus chemioterapia standard in donne di ogni età, con tumore mammario HER-2 positivo. La ricerca degli studi si è svolta su MEDLINE, EMBASE, TOXNET, BIOSIS, ASCO e sul registro del Cochrane Breast Cancer Group. Due revisori hanno valutato la qualità degli RCT. I risultati sono stati sintetizzati e inseriti nelle meta-analisi dividendo gli studi in sottogruppi: tumore precoce e metastatico, alta e bassa qualità, durata del trattamento, somministrazione sequenziale e concomitante. I risultati sono espressi come hazard ratio (HR) per i dati di sopravvivenza e rischio relativo (RR) per gli outcome binari e riportano gli intervalli di confidenza al 95% (IC). RIASSUNTO: Sono stati inclusi 8 RCT riguardanti il tumore mammario precoce e 4 sul tumore metastatico. I dati sulla sopravvivenza e sopravvivenza libera da malattia o da progressione favorivano significativamente i regimi contenenti Trastuzumab sia nel tumore precoce (HR 0.66, IC 0.57-0.77 e HR 0.60, IC 0.50-0.71) che in quello metastatico (HR 0.79, IC 0.67-0.94 e HR 0.56, IC 0.48-0.64). Si evidenziava peraltro anche un aumentato rischio di scompenso cardiaco grave (RR 5.11, IC 2.70-9.66 e RR 3.75, IC 1.68-8.39), ! soprattu tto nelle pazienti trattate per più di 6 mesi. L'efficacia del trattamento non era influenzata dallo stato linfonodale od ormonale, dalle dimensioni del tumore o dall'età. CONCLUSIONI: Il Trastuzumab migliora certamente la sopravvivenza delle pazienti. Ci troviamo però insicuri riguardo alla magnitudine del beneficio del farmaco ed alla durata dello stesso nel tempo. I dati rivelano, infatti, che il farmaco è gravato da un'importante cardiotossicità, che erode il beneficio netto. Gli studi analizzati, inoltre, sono caratterizzati da bias, che potrebbero enfatizzare erroneamente l'efficacia reale. È necessario pertanto definire con cautela l'appropriatezza prescrittiva di questo farmaco.

Questo Dossier è dedicato alla presentazione del background scientifico e dei risultati del Progetto AFO (Appropriatezza farmaci oncologici) sviluppato dall'Agenzia sanitaria e sociale della Regione Emilia-Romagna nell'ambito del Programma Ricerca e innovazione (PRI E-R). Dal punto di vista del background scientifico l'elemento di originalità del progetto è stato la sperimentazione dell'uso del metodo GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) per la produzione e graduazione di raccomandazioni cliniche relative all'effetto degli interventi sanitari. Il metodo GRADE è nato dall'attività avviata nel 2000 di un gruppo di lavoro internazionale che ha ritenuto necessario mettere a punto un approccio unificato alla produzione di raccomandazioni cliniche in presenza di una molteplicità di sistemi di grading tra loro non sempre coerenti e la cui variabilità mette in serio pericolo la fruibilità dello strumento linee guida/raccomandazioni. Dal punto di vista dei contenuti e delle modalità operative, il Progetto AFO - che ha anche ottenuto un finanziamento da parte del Ministero del Lavoro, della salute e delle politiche sociali nell'ambito del Programma Ricerca finalizzata (Fondo ex art. 12 DLgs 502/1992) - è nato con l'obiettivo di sperimentare la possibilità di coinvolgere gruppi multidisciplinari di clinici nella produzione di raccomandazioni sull'uso appropriato di farmaci oncologici, sia nuovi sia già registrati ma in evoluzione per quanto riguarda le indicazioni cliniche. Nella prima parte del Dossier, dopo una breve introduzione relativa alla filosofia del programma PRI E-R e agli scopi del progetto AFO, viene presentato il metodo GRADE, le sue assunzioni e le tappe operative di applicazione. Nella seconda parte vengono presentati i risultati del lavoro dei tre panel multisciplinari che hanno prodotto complessivamente 32 raccomandazioni per la terapia adiuvante e la fase avanzata del trattamento dei tumori della mammella, del colon retto e del polmone. Conclude la seconda parte del Dossier una discussione circa le criticità di applicazione del metodo e le potenzialità e i limiti del suo utilizzo per la produzione di strumenti utili al miglioramento dell'appropriatezza d'uso dei farmaci. Nell'Appendice viene infine riportato, a scopo esemplificativo, il testo di due raccomandazioni relative all'uso del trastuzumab nella terapia adiuvante del tumore della mammella e delle fluoropirimidine nella terapia adiuvante del tumore del colon. ; This report is devoted to the presentation of the scientific background and results of the AFO (an acronym standing for Appropriateness of Oncologic Drugs) project developed by the Health Care and Social Agency of Emilia-Romagna region in the framework of the Research and Innovation program (PRI E-R). From the methodological standpoint the novelty of the project stems from the utilisation of the GRADE method (Grading of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation) for the production and grading of clinical recommendations on the effects of health care interventions. The GRADE method originated from the work of an international working group that, starting 2001, was convened to go beyond the variations in the existing methods for producing and grading clinical recommendations. These variations were mostly due to conceptual inconsistencies that, if not properly recognised and addressed, would jeopardise the credibility of the entire guidelines movement. From the subject matter standpoint the AFO project - which was also partially supported by a research grant from the Italian Ministry of Welfare, Health and Social Affairs - was conceived to test the feasibility of a working methodology where multidisciplinary panels of clinicians would be convened to produce clinical recommendations on newly registered drugs as well as those already in widespread use but whose indications change over time. In the first part of the report, after a brief introduction on the working hypotheses and objectives of the PRI ER program and the AFO project, the GRADE method is presented and discussed. In the second part the results of the activities of the three panels that produced a total of 32 recommendations for the adjuvant and advanced treatment of breast, colorectal and lung cancer are reported. The final session of the report addresses some open issues relative to the application of the GRADE method to the production of clinical recommendations construed with the explicit aim of improving quality and appropriateness of care in oncology. In the Appendix, two examples of the recommendations produced though this project are presented: they refer to Trastuzumab in the treatment of early breast cancer and Fluoropirimide in the adjuvant therapy of colon cancer.